用科学智能体做一次虚拟的蛋白质定向进化

以 Protein G domain B1 (GB1) 的四位点组合突变文库为对象，先用低阶突变数据训练适应度预测模型， 再由五模块智能体走完「分析数据 → 提出假设 → 设计突变 → 模型打分 → 科学审查」的完整闭环， 在 3 轮、每轮 12 次虚拟实验的预算内寻找最优变体。

目标：提高 GB1 对人 IgG Fc 段的结合适应度 (binding fitness) 可突变位点：39 / 40 / 41 / 54 野生型组合：VDGV 预测模型：xgboost 实验后端：deepseek-flash
文库变体总数
0
覆盖 20⁴ = 160,000 组合空间的 93.4%
全局最优适应度
0
FWAA · V39F + D40W + G41A + V54A
起点（已完成实验）最优
0
VWGF · 初始已测变体的最高适应度
零适应度变体占比
0
29,477 个变体的记录 fitness 为 0

野生型序列与可突变位点

展示 GB1 结构域的 56 个残基，高亮的四个位点构成本项目的搜索空间

M Q Y K L I L N G K T L K G E T T T E A V D A A T A E K V F K Q Y A N D N G V D G E W T Y D D A T K T F T V T E
V39
部分埋藏
α螺旋→β3 连接环 (37-41)
靠近 IgG Fc 结合界面边缘，疏水侧链有助于界面堆积，对体积变化中等敏感。
D40
表面暴露
α螺旋→β3 连接环 (37-41)
完全溶剂暴露的界面热点，野生型带负电；替换为大芳香残基常能新增结合界面接触。
G41
主链受限
α螺旋→β3 连接环 (37-41)
甘氨酸处于常规残基不利的主链二面角区域，任何侧链都可能造成局部张力，单点替换风险极高。
V54
埋藏于疏水核
β4 折叠股 (51-55)
位于 β 折叠内部，需要维持 β 股氢键与疏水堆积，忌引入脯氨酸或强极性残基。

四个位点的实验画像

「上升空间」决定往哪里优化，「波动幅度」只说明位点敏感 —— 两者必须分开看

位点野生型上升空间波动幅度 最优替换有益单点低功能单点 单点最高适应度
40 D +0.588 1.055 D40W 15 0 3.90
39 V +0.226 1.063 V39L 3 12 1.69
54 V +0.149 1.356 V54C 2 6 1.41
41 G -0.888 1.119 G41A 0 18 0.12
🔑
位点 41 的 19 个单点替换无一有益，任何加性思维都会把它排除。 但全局最优 FWAA 恰恰含有 G41A —— 这是典型的符号上位效应，也是本项目最核心的科学难点。

全局 Top 变体

这些高阶组合全部藏在「未知候选空间」里
变体突变阶数适应度
FWAA V39F + D40W + G41A + V54A 4 8.76
FYAA V39F + D40Y + G41A + V54A 4 8.05
ANCA V39A + D40N + G41C + V54A 4 7.56
FWCA V39F + D40W + G41C + V54A 4 7.55
FWLG V39F + D40W + G41L + V54G 4 7.31
WWCA V39W + D40W + G41C + V54A 4 7.28
LWCA V39L + D40W + G41C + V54A 4 7.23
YYAA V39Y + D40Y + G41A + V54A 4 6.98
FFAA V39F + D40F + G41A + V54A 4 6.93
WWLG V39W + D40W + G41L + V54G 4 6.88
WWLC V39W + D40W + G41L + V54C 4 6.86
WWLT V39W + D40W + G41L + V54T 4 6.69

数据划分：模拟真实的信息可得性

低阶数据先划分训练与验证集选择模型，再合并为 Agent 的初始已测历史；高阶组合用于外推评估与虚拟搜索。

训练集

1,735 个变体

从低阶已测记录中抽取，用于拟合 baseline 预测模型。

验证集

433 个变体

按突变阶数分层抽取，用于选择 baseline；选型后与训练集合并，供定向进化使用。

测试 / 候选空间

147,193 个变体

汉明距离 ≥ 3 的高阶组合，供 baseline 外推评估。虚拟搜索中，选中测量的记录进入下一轮训练。

适应度景观

整体分布与单点突变扫描

适应度分布

适应度分布

GB1 四位点文库的整体适应度分布与各突变阶数的对比

单点突变扫描

单点突变扫描

四个位点 × 20 种氨基酸的单点替换效应